알츠하이머병 병리를 연결하는 공통 조절 인자로서의 흥분성 신경세포 ERBB4 [사진=과학기술정보통신부]

[디지털데일리 백지영기자] 국내 연구진이 알츠하이머병의 신경회로 이상부터 시냅스 소실, 염증, 아밀로이드 축적까지 연쇄적으로 악화시키는 핵심 조절 인자를 찾아냈다. 동물실험에서는 이 인자를 제거하자 아밀로이드 플라크가 절반 이상 감소하고 인지기능도 개선됐다.

과학기술정보통신부와 기초과학연구원(IBS)은 IBS 혈관 연구단 정원석 부연구단장(KAIST 생명과학과 부교수) 연구팀이 알츠하이머병의 연쇄적인 병리 진행을 촉진하는 핵심 조절 인자 'ERBB4'를 규명했다고 27일 밝혔다. 이번 연구 결과는 국제학술지 '네이처(Nature)'에 게재됐다.

알츠하이머병은 뇌에 아밀로이드 베타가 비정상적으로 쌓이는 것이 대표적인 특징이다. 그러나 질병이 진행되면 신경회로의 과도한 흥분과 시냅스 소실, 교세포의 염증 반응 등 여러 병리 현상이 복합적으로 나타난다.

아밀로이드를 제거하는 치료제가 등장했지만 치료 효과가 제한적인 이유 중 하나로 이 같은 복합적인 병리 구조가 꼽혀왔다.

IBS 혈관 연구단 이세영 선임연구원(제1저자)<사진 왼쪽>과 IBS 혈관 연구단 정원석 부연구단장(교신저자). [사진=과학기술정보통신부]

연구진은 질병 초기부터 나타나는 신경회로와 시냅스의 불균형에 주목했다. 알츠하이머병 모델 생쥐의 해마를 분석한 결과, 뇌 회로를 자극하는 흥분성 신경세포는 과도하게 활성화된 반면 이를 억제하는 억제성 신경세포의 활성은 크게 떨어진 것으로 나타났다.

별아교세포와 미세아교세포 등 교세포도 흥분성 시냅스를 과도하게 제거하고 억제성 시냅스는 상대적으로 적게 제거하면서 신경회로의 불균형을 키웠다.

연구진이 분자 수준에서 원인을 추적한 결과 정상 뇌에서는 주로 억제성 신경세포에 존재하는 ERBB4 수용체가 특정 흥분성 신경세포 집단에서 크게 증가한 사실을 발견했다.

연구진은 이 세포를 '초기 반응성 흥분성 신경세포(EREN)'로 명명하고 ERBB4가 신경회로 이상을 유발하는 핵심 인자라는 사실을 확인했다.

이어 유전자 가위 기술을 이용해 알츠하이머병 모델 생쥐의 흥분성 신경세포에서 ERBB4만 선택적으로 제거했다.

그 결과 과도했던 흥분성 신경세포의 활성이 낮아지고 일부 억제성 신경세포의 활성은 회복됐다. 교세포의 비정상적인 시냅스 제거와 염증 반응도 완화됐다.

특히 아밀로이드 플라크의 형성 면적과 수가 50% 이상 줄었으며 기억력과 공간인지 능력도 크게 개선됐다.

반대 실험에서도 ERBB4의 역할이 확인됐다. 정상 생쥐의 흥분성 신경세포에 ERBB4를 발현시키자 아밀로이드 플라크가 없는 상태에서도 신경회로 과흥분과 시냅스 불균형, 교세포 염증 반응 등 알츠하이머병과 유사한 병리 변화가 나타났다.

연구진은 ERBB4가 증가하면 세포 성장과 대사 등을 조절하는 'mTOR' 신호전달 체계가 과도하게 활성화되면서 병리가 주변으로 확산한다는 기전도 확인했다.

사람의 뇌 조직에서도 유사한 연관성이 나타났다. 연구진이 446명의 뇌 조직을 분석한 결과 알츠하이머병 환자의 흥분성 신경세포에서 ERBB4 발현이 유의하게 증가했다. ERBB4 발현량이 많을수록 아밀로이드 플라크 축적이 많고 인지기능 저하도 심한 것으로 나타났다.

연구진은 이에 따라 ERBB4가 알츠하이머병 진행 과정에서 단순히 함께 증가하는 물질이 아니라 여러 병리 현상을 연쇄적으로 증폭시키는 조절 인자일 가능성이 있다고 설명했다.

정원석 IBS 부연구단장은 "이번 연구 결과는 알츠하이머병의 증폭 과정을 다각도에서 이해할 수 있는 새로운 단서"라며 "질병 악순환의 핵심 고리를 표적해 복잡하고 다양한 병리를 동시에 완화하는 새로운 치료 전략 개척에 기여할 것으로 기대한다"고 말했다.

김성수 과기정통부 연구개발실장은 "난치성 질환 극복의 열쇠는 생명 원리에 대한 근본적인 탐구에서 나온다"며 "기초과학이 국민의 건강한 삶을 지키는 든든한 버팀목이 되도록 꾸준히 지원하겠다"고 밝혔다.